非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理组织学类型，约占肺癌的85％。晚期NSCLC患者中，ALK阳性突变发生率约为3%-7%[1,2]。
ALK阳性NSCLC发病年龄较轻，多为不吸烟或轻度吸烟患者，且确诊时往往伴有多处转移。在化疗时代，ALK阳性NSCLC预后较差。自ALK-TKI出现后，ALK阳性NSCLC的生存预后大大改善，由此ALK阳性也被誉为“钻石突变”。6wG帝国网站管理系统
2023年7月22日，伊鲁阿克上市会于济南召开。国家卫生健康委百姓健康电视频道（CHTV）、医学论坛网现场邀请同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授对ALK阳性NSCLC治疗现状、伊鲁阿克的优势结构进行分析解读。
周彩存教授表示，虽然ALK被称为“钻石突变”，但ALK阳性肺癌患者既往的预后较差。自ALK-TKI出现后，ALK阳性NSCLC患者生存预后大大改善。因此，ALK-TKI是名副其实的“钻石药”。
自二代ALK-TKI问世以来，ALK阳性NSCLC患者的生存预后进一步改善。在一线治疗中，二代ALK-TKI治疗的中位无进展生存期（mPFS）为16.6-34.8个月[3-5]，且入脑效果较好，脑转移患者也能获得较好的预后。经过ALK-TKI治疗，ALK阳性NSCLC也逐步变成慢性病。
虽然ALK-TKI给ALK阳性NSCLC患者带来了长期生存的希望，但药物可及性仍有待提高。周彩存教授强调，“ALK-TKI呈‘三代同堂’的局面。ALK阳性NSCLC患者有较多的治疗选择。但是，药物价格昂贵，以至于很多患者用不上、用不起先进的好药。伊鲁阿克给国内的ALK阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择。”
伊鲁阿克是由齐鲁制药研发的新型ALK/ROS1抑制剂，通过抑制 ALK 和 ROS1 激酶的磷酸化进而阻断 ERK、STAT5 和 AKT 等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡[6]。
伊鲁阿克的主要骨架是双苯胺嘧啶，在这一骨架上进行了一些列的优化。创新性地引入以下4个关键结构：C2位苯胺基C2'上引入甲氧基、C4'位置引入甲基螺环二胺，C4位苯胺基C2'引入二甲基氧化磷，以及C5位引入氯原子[6]。
这些结构的优化显著提高了对ALK激酶的抑制能力和选择性[6]。增加了胃肠道的吸收率，提高了生物利用率。创新的药物结构也使得伊鲁阿克入脑性较好，提高了脑转移患者的临床治疗效果。
此外，伊鲁阿克的创新结构使得其对钾离子通道hERG和胰岛素受体INSR的抑制活性低。从机制上考虑，使用伊鲁阿克发生QTc间期延长和高血糖的风险降低。
2023年2月24日，伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究——INTELLECT研究发表在BMC Medicine杂志上。
结果显示，伊鲁阿克客观缓解率（ORR）为69.9%，疾病控制率（DCR）为96.6%，中位无进展生存期（mPFS）为19.8个月。另外，其总生存期(OS)正在进一步观察中，初步数据显示，1年OS率为85.2%，2年OS率为57.9%[7]。
在基线脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的颅内缓解率为64%[7]。
在安全性上，多为1-2级不良反应，通过用药调整/对症治疗后可以得到缓解。仅2.7%的患者因TRAE导致终止治疗[7]。
周彩存教授表示：“伊鲁阿克的创新型结构使其对于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者有较好的疗效。主要体现在两个方面：一方面，这是在ALK阳性NSCLC二线治疗中最长的mPFS，同时，ORR高达69.9%；另一方面，ALK阳性NSCLC患者易发生脑转移，而伊鲁阿克可以有效透过血脑屏障对脑转移患者疗效较好。
基于该研究的结果，2023年6月27日，国家药品监督管理局（NMPA）批准伊鲁阿克上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。目前，伊鲁阿克在我国市场上已经可及。”
基于伊鲁阿克的有效性及安全性数据，伊鲁阿克已被写进《2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》和《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。
周彩存教授表示：“伊鲁阿克在ALK阳性NSCLC二线治疗展现了其抗肿瘤实力，但并不会止步于二线治疗。在2023年世界肺癌大会（WCLC），伊鲁阿克和克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的头对头III期研究将公布初期研究结果。我们期待其一线治疗带来令人惊喜的数据，进一步提高伊鲁阿克在ALK阳性NSCLC治疗的地位。”
6wG帝国网站管理系统
周彩存 教授6wG帝国网站管理系统
6wG帝国网站管理系统
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员
[1] Soda M, Choi YL, Enomxoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561–566. doi: 10.1038/nature05945.
[2] Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009;27(26):4247–4253. doi: 10.1200/JCO.2009.22.6993.
[3] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064.
[4] Jean-Charles Soria, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. 2017; 389(10072): 917-929.
[5] Horn, Leora et al. “ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial.” JAMA oncology vol. 7,11 (2021): 1617-1625. doi:10.1001/jamaoncol.2021.3523
[6]Liu X, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2022 Jun 15;66:128730
[7] Shi Y, Chen J, Zhang H, et al. Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) in ALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: a single-arm, multicenter phase II study (INTELLECT)[J]. BMC medicine, 2023, 21(1): 72.
